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铁死亡（ferroptosis）是2012年由哥伦比亚大学 Brent. R. Stockwell 实验室发现的一种依赖于铁的新的细胞死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与凋亡、坏死等细胞死亡方式截然不同。
p53是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因，超过一半的肿瘤患者带有p53突变。自1979年p53基因被发现以来，p53一直是分子生物学和肿瘤学的“明星分子”。p53主要作为转录因子，激活或者抑制多种下游靶基因的转录来行使功能。这些靶基因的作用主要包括诱导细胞周期停滞，DNA修复，调节细胞代谢，细胞衰老，细胞凋亡，以及新近发现的诱导细胞发生铁死亡等。
罗斯威尔帕克癌症研究所王新江、西安交大二附院李俊辉等人在 Molecular Cancer Therapeutics 期刊发表了题为：Small Molecule MMRi62 Induces Ferroptosis and Inhibits Metastasis in Pancreatic Cancer via Degradation of Ferritin Heavy Chain and Mutant p53 的研究论文。该研究发现，小分子MMRi62能够在携带KRAS和/或p53基因突变的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中诱导铁死亡，从而抑制肿瘤生长并防止其转移。这表明MMRi62是一种铁死亡诱导剂，为开发治疗胰腺癌的新候选药物铺平了道路。
胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤。近年来，胰腺癌发病率和死亡率明显上升，胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，此时癌细胞已经扩散，难以治疗，5年生存率不足7%，是预后最差的恶性肿瘤，因此也被称为“癌中之王”。而胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌的最主要类型，占胰腺癌的90%。
据WHO最新数据，胰腺癌是2020年中国发病人数第7的癌症（2020年预计新增12万），死亡人数第6的癌症（2020年预计死亡12万）。
胰腺导管腺癌（PDAC）的一个独特特征是存在KRAS和p53基因突变，它们驱动了疾病的发展，并使癌细胞产生抗药性，还能增强癌细胞的侵袭，促进转移。小分子MMRi62，最初被鉴定为具有p53非依赖性促凋亡活性的靶向MDM2-MDM4的小分子，在体外和体内实验中显示出抗胰腺导管腺癌（PDAC）活性。
在这项研究中，研究团队发现，MMRi62通过诱导细胞死亡来抑制胰腺导管腺癌（PDAC）细胞的增殖、克隆形成和肿瘤生长。并进一步发现，MMRi62诱导的细胞死亡方式是铁死亡（ferroptosis），与自噬增加、活性氧种类增加以及NCOA4和铁蛋白重链（FTH1）的溶酶体降解有关。除了诱导铁蛋白重链（FTH1）的降解，MMRi62还诱导突变体p53蛋白的降解，从而移植了癌细胞的转移。
有趣的是，MMRi62诱导的铁死亡发生在具有KRAS和p53基因双突变或单p53基因突变的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞系中。在原位异种移植胰腺导管腺癌（PDAC）细胞的小鼠模型中，MMRi62能够抑制与体内NCOA4和突变p53下调相关的小鼠肿瘤生长。
值得注意的是，MMRi62完全消除了原位肿瘤向远处器官的转移，这与MMRi62在体外抑制细胞迁移和侵袭的能力一致。这些发现表明，MMRi62是一种新型铁死亡诱导剂，能够抑制胰腺导管腺癌（PDAC）细胞的生长和转移。
总的来说，这项研究表明，在临床前模型中，MMRi62能够在携带KRAS和/或p53基因突变的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中诱导铁死亡，从而抑制肿瘤生长并防止其转移。目前，还没有铁死亡诱导剂获批上市，但这项发现表明，MMRi62可以诱导胰腺导管腺癌（PDAC）细胞的铁死亡，有望作为一种铁死亡诱导剂来治疗顽固性癌症。
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发表于 2022-3-16 23:31:34
