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接受古巴肺癌疫苗CIMAVAX-EGF治疗六个月,EGF降低十倍,晚期肺癌治疗同样有效

2020-2-19 08:58| 发布者:肿瘤医生| 查看:52| 评论:0

摘要:  接受古巴肺癌疫苗CIMAVAX-EGF治疗六个月,EGF降低十倍,晚期肺癌治疗同样有效  接受CIMAVAX治疗6个月,EGF降低十倍  2017年,塞尔维亚人Dejan Babic突然出现了咳嗽,他去医院做了血液检查,看看是否有感染,结 ...

  接受古巴肺癌疫苗CIMAVAX-EGF治疗六个月,EGF降低十倍,晚期肺癌治疗同样有效

  接受CIMAVAX治疗6个月,EGF降低十倍

  2017年,塞尔维亚人Dejan Babic突然出现了咳嗽,他去医院做了血液检查,看看是否有感染,结果却发现他的血沉异常的高,于是医生建议他做个腹部的B超和肺部的X线,结果却发现他的肺上有个病灶。Dejan马上进行了手术,切除了整个肺叶,手术后,Dejan也没有掉以轻心,继续接受了两个疗程的化疗和放疗,病情控制的还算稳定。

  直到2018年8月,他感到肋骨右侧有些疼痛,医生发现第8根肋骨上有转移。

  Babic首先在塞尔维亚临床中心接受化疗,同时,医生对他的EGF因子进行了血液检查,发现他体内的EGF水平非常高,达到了1200pg/ml,医生说他可以被纳入一种由古巴研发的Cimavax-egf肺癌疫苗治疗计划,这种疫苗会刺激免疫系统产生特异性抗体,中和体内大量的EGF,从而阻断癌症的营养供应,从而使癌细胞慢慢凋亡。

  

  于是Dejan开始接受疫苗联合放化疗的治疗,在接种6个月后,他回到医院检查,医生说如果EGF水平能下降一半就很好了,检查结果出来后医生震惊的告诉他,他的EGF水平竟然已经降了10倍!现在仅为159,这是一个非常好的结果。从那时起,病情没有改变,没有恶化,疾病没有扩散,没有新的转移灶,肋骨的转移灶已变成坏死组织。他会继续注射疫苗,帮助阻止癌细胞的生长和扩散。他也希望自己的治疗案例能给更多癌症患者带来希望。现在,他可以开着汽车,和六岁的儿子一起散步,他努力忘记这种疾病,乐观积极的活着。

  

  CIMAVAX在塞尔维亚进行临床试验

  参与疫苗管理和研究的塞尔维亚临床中心的肿瘤学家Sanja Kostic博士说,我们无法提供确切的结果,因为没有明确的对照组,但是在许多情况下,同时使用化学疗法和疫苗的患者疾病更稳定或肺肿瘤变小。

  Kostic博士解释说,在2015年和2016年开始接受疫苗的患者中,大部分患者仍然会进展,而对我们来说最重要的是,接种疫苗本身没有副作用。

  在初始治疗之后,将疫苗与化学疗法联合使用时,患者具有良好反应(即疾病稳定和肿瘤肿块减少),这些患者可以继续使用Cimavax直到病情出现进展。这种治疗的目的是使肺癌尽可能长时间稳定。2015年9月塞尔维亚购入了古巴肺癌疫苗cimavax,用于首批30例患者,共1,680支,这些患者免费接受治疗。

  专门针对晚期肺癌的“饥饿”策略-CIMAVAX

  CIMAVAX是一种针对EGFR(表皮生长因子受体)的EGF偶联物,他是由古巴分子免疫学中心历经25年,成功研制的全球首个用于治疗晚期非小细胞肺癌的治疗性EGF偶联物。自2008年在古巴批准上市,已有超过1万名患者接受了CIMAVAX的治疗,其中部分患者不同程度获益。

  众所周知,EGFR是在健康细胞和肺癌细胞上发现的正常分子。它在一些肺癌患者中高度表达。约15%的肺癌患者(通常是从不吸烟者)产生EGFR突变。在20世纪90年代,癌症研究人员认为EGFR可能会推动肺癌的发展,所以他们开发了靶向EGFR分子的药物,如艾比特斯,特罗凯,易瑞沙,和拉帕替尼--同样靶向表皮生长因子(EGF),大多数情况下,这些药物只在EGFR产生特定突变的情况下才起效。

  和靶向药物不同,它是一种基于生物技术的疫苗,它治疗晚期肺癌完全是生物治疗的方式:它有助于身体产生自己的免疫系统,从而遏制癌症并阻止其增长,简单来说,正常细胞和癌细胞生长都需要一种重要的蛋白质--表皮生长因子(EGF),肺癌细胞生长也需要大量的表皮生长因子,这相当于是细胞生长的养料,当注射Cimavax肺癌疫苗后,会刺激机体产生大量的抗体,这样,体内的表皮生长因子就会与抗体特性的结合而大量减少,这样一来,癌细胞的养料就被清除了,这时,正常细胞可以通过其他途径获得生长的养料,而依赖表皮生长因子的肺癌细胞只能被活活饿死。因此,CIMAVAX属于免疫治疗方式之一,他同PD-1等免疫药物的区别在于治疗肺癌的EGF偶联物属于主动免疫,PD-1属于被动免疫,并且CIMAVAX的副作用非常小,就像注射普通的流感疫苗一样,偶尔出现注射部位的疼痛和低烧。

  CIMAVAX的全球临床数据汇总

  在古巴开展的I期、II期、Ⅲ期和IV期临床研究充分证实了疗效及安全性。第一次试验研究(1995-1996),10名患者帮助从脑膜炎奈瑟氏球菌挑选载体蛋白P64。

  第二(1997 - 1999年)和第三(1998 - 2001年)试点研究,20名患者帮助选择Montanide ISA 51作为佐剂。环磷酰胺pre-Rx作为免疫调节剂。通过测量抗EGF抗体,帮助鉴定Good(GAR)和Poor(PAR)抗体应答者。

  第四次试点研究(2000-2003),通过43例患者区分临床结局GAR和PAR,前者与更长的生存时间相关联。低和高血清EGF浓度分别与GAR和PAR相关。高血清EGF浓度与NSCLC不良预后相关,表明CimaVax可能引发有效的抗EGF免疫应答。

  第五次试点研究(2001-2005)显示高剂量疫苗可以安全地联合化疗,增加抗EGF抗体浓度。20名患者中有2名患者生存时间增加甚至达到缓解。

  

  表中列出自1995年来cimavax疫苗进行的临床试验汇总

  2008年,CIMAVAX在古巴获批上市!此次获批是基于一项II期随机对照试验的积极研究结果,部分晚期患者的总生存期延长了3倍!

  80名一线化疗后的IIIB / IV期NSCLC患者被随机分配接受最佳支持治疗或EGF疫苗接种组。

  结果显示,接种疫苗很安全。根据美国国家癌症研究所常见毒性标准,治疗期间无一例穿线Ⅲ,Ⅳ度毒性。Cimavax组中51.3%的患者出现EGF抗体,EGF浓度下降64.3%,对照组没有一例出现抗体。另外亚组分析显示,Cimavax组患者的生存期与EGF抗体滴度和EGF浓度相关,EGF抗体滴度≥1:4000且相对免疫治疗前帝都升高至少4倍的患者的总生存期显著延长(11.7个月vs3.6个月,将近翻了三倍!)

  2016年,发表在临床癌症研究杂志上的重磅三期临床数据轰动全球。

  

  III期临床研究表明,对于至少完成CIMAVAX接种的患者,试验组比对照组有显著的生存受益(中位生存期分别为12.43个月vs.9.43个月,P =0.036;5年生存率分别为16.62% vs. 6.2%)。对于血清EGF高浓度的患者,试验组(70例)比对照组(25例)有更显著的生存受益(中位生存期分别为14.66个月vs. 8.63个月,P=0.0001)。

  

  2017年1月,美国获得FDA批准正式开展临床试验,预计2023年上市!

  美国FDA在2017年1月批准了古巴肺癌细胞肺癌疫苗Cimavax与“抗癌明星药物”Opdivo首次联合用药的试验。

  2018年9月,世界肺癌大会上,研究小组报告说,他们观察到在肿瘤中PD-L1表达低且无法单独对nivolumab产生良好反应的患者中,疫苗联合疗法疗效令人鼓舞。生物标志物分析表明,与早期患者单独给予CIMAvax的研究结果相比,这种组合产生了较强的抗体反应。目前二期临床试验正在顺利进行中(NCT02955290)。现已扩展为包括另外两组参与者以及复发性非小细胞肺癌的参与者。如果试验顺利,这款疫苗将在2023年在美国上市。一旦获得FDA批准,相信这款治疗型的疫苗将在全球迅速推广。

  

  中国的肺癌患者可以使用肺癌疫苗吗

  中国是肺癌大国,每年有近80万人发病,62万人死亡,迫切需要更有效的治疗药物。肿瘤免疫治疗EGF偶联物已经在国内外取得了良好研究结果,相信可以为部分肺癌患者带来更长的生存获益,那么这款药物是不能也能让广大的国内病友获益呢?

  据报道,在2012年-2013年治疗肺癌的肿瘤免疫治疗EGF偶联物已在中国完成了I期临床研究,试验在中国医学科学院肿瘤医院完成。研究纳入的所有均为IV期肺癌患者,全部具有血道转移。治疗后1年生存率高达93.33%,3年生存率53.3%,5年生存率 26.67%;17例患者完成4次以上肿瘤免疫治疗EGF偶联物接种,4例患者生存时间5年以上,最长的2例患者达7.1年和6.9年仍然存活。

  CIMAVAX适合哪些患者

  肺癌疫苗并不是能对所有的患者都起效。最佳的适用人群为:

  1、仅适用于晚期非小细胞肺癌肺癌患者,经过一线放化疗后病情稳定,也就是说经实体肿瘤疗效评价(RECIST)为病情稳定(SD)、完全缓解(CR)或者部分缓解(PR)后才适合使用。(如果患者处于疾病进展期(PD),对常规化疗无效,并不适合该疫苗治疗。)

  2、肺癌患者没有脑转移病灶等。由于肺癌疫苗中的有效成分穿透血脑屏障的效果不佳,因此有脑转移的患者需先处理脑部病灶,如局部放疗或药物治疗,待病情稳定后在进行评估病情是否适合使用肺癌疫苗。

  CimaVax疫苗肺癌医疗评估内容包括以下:病历摘要(病理诊断、治疗经过及评效、目前病情是否稳定、CBC、ESR、全相关碱性磷酸酶血液(血清)谷氨酸草酰乙酸、转氨酶(SGOT)测试、血液(血清)谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)测试尿素、肌酸酐测试、尿酸测试),诱导期为两个月,可带回国内接受治疗。

  TIPS:

  肺癌疫苗具有良好的耐受性,完成诱导期疫苗治疗的患者中位生存期显著提高。EGF浓度高的患者更能获益;CimaVax疫苗副作用温和,但起效缓慢,不适合当前病情进展的患者;60岁以下的人群更能获益。

  注意!肺癌疫苗不能治愈肺癌!

  根据上面的临床试验结果,我们可以看到,一般情况疫苗能平均延长3~4个月生存期,EGF浓度高的患者生存期会更长,平均达到14.66个月,在一些报道中提到,约20%的患者接受非小细胞肺癌疫苗治疗后,在5年后依然生存,个别响应特别好的患者获得长期生存,古巴分子免疫中心的医生说,他们的一些晚期患者已经生存了十年以上。

  但是,在古巴和美国,医生从不会谈论治愈癌症,他们用肺癌疫苗将这种棘手的疾病变为慢性疾病,大多数非小细胞肺癌疫苗使用者被证明可以延长数月,而不是几年。并且并不是对每个患者都有效。在试验中,约20%的患者没有响应。在古巴,与未接受标准化疗联合用药的肺癌患者相比,许多接受CIMAvax治疗的患者寿命更长,生活质量更低,副作用最小。

  我们也希望这款成本低,副作用小的疫苗能尽快在美国和中国获得更喜人的临床数据,早日获批上市造福患者。

  参考资料:

  https://clincancerres.aacrjournals.org/content/22/15/3782

  https://www.zhongliu91.cn/photos/governorandrewcuomo/44881497932

  http://www.zhongliu91.cn.cn/m/view.php?aid=24193


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