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新型铁死亡诱导剂,诱导胰腺癌细胞铁死亡,抑制癌症转移

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发表于 2022-3-16 23:31:34 | 显示全部楼层 |阅读模式
铁死亡(ferroptosis)是2012年由哥伦比亚大学 Brent. R. Stockwell 实验室发现的一种依赖于铁的新的细胞死亡方式,由过度堆积的过氧化脂质(peroxidized lipids)诱导发生,其形态特征,作用方式以及分子机制与凋亡、坏死等细胞死亡方式截然不同。


p53是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因,超过一半的肿瘤患者带有p53突变。自1979年p53基因被发现以来,p53一直是分子生物学和肿瘤学的“明星分子”。p53主要作为转录因子,激活或者抑制多种下游靶基因的转录来行使功能。这些靶基因的作用主要包括诱导细胞周期停滞,DNA修复,调节细胞代谢,细胞衰老,细胞凋亡,以及新近发现的诱导细胞发生铁死亡等。

罗斯威尔帕克癌症研究所王新江、西安交大二附院李俊辉等人在 Molecular Cancer Therapeutics 期刊发表了题为:Small Molecule MMRi62 Induces Ferroptosis and Inhibits Metastasis in Pancreatic Cancer via Degradation of Ferritin Heavy Chain and Mutant p53 的研究论文。该研究发现,小分子MMRi62能够在携带KRAS和/或p53基因突变的胰腺导管腺癌(PDAC)细胞中诱导铁死亡,从而抑制肿瘤生长并防止其转移。这表明MMRi62是一种铁死亡诱导剂,为开发治疗胰腺癌的新候选药物铺平了道路。


胰腺癌(Pancreatic Cancer),是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤。近年来,胰腺癌发病率和死亡率明显上升,胰腺癌早期的确诊率不高,发现时往往已是晚期,此时癌细胞已经扩散,难以治疗,5年生存率不足7%,是预后最差的恶性肿瘤,因此也被称为“癌中之王”。而胰腺导管腺癌(PDAC)是胰腺癌的最主要类型,占胰腺癌的90%。

据WHO最新数据,胰腺癌是2020年中国发病人数第7的癌症(2020年预计新增12万),死亡人数第6的癌症(2020年预计死亡12万)。

胰腺导管腺癌(PDAC)的一个独特特征是存在KRAS和p53基因突变,它们驱动了疾病的发展,并使癌细胞产生抗药性,还能增强癌细胞的侵袭,促进转移。小分子MMRi62,最初被鉴定为具有p53非依赖性促凋亡活性的靶向MDM2-MDM4的小分子,在体外和体内实验中显示出抗胰腺导管腺癌(PDAC)活性。


在这项研究中,研究团队发现,MMRi62通过诱导细胞死亡来抑制胰腺导管腺癌(PDAC)细胞的增殖、克隆形成和肿瘤生长。并进一步发现,MMRi62诱导的细胞死亡方式是铁死亡(ferroptosis),与自噬增加、活性氧种类增加以及NCOA4和铁蛋白重链(FTH1)的溶酶体降解有关。除了诱导铁蛋白重链(FTH1)的降解,MMRi62还诱导突变体p53蛋白的降解,从而移植了癌细胞的转移。

有趣的是,MMRi62诱导的铁死亡发生在具有KRAS和p53基因双突变或单p53基因突变的胰腺导管腺癌(PDAC)细胞系中。在原位异种移植胰腺导管腺癌(PDAC)细胞的小鼠模型中,MMRi62能够抑制与体内NCOA4和突变p53下调相关的小鼠肿瘤生长。

值得注意的是,MMRi62完全消除了原位肿瘤向远处器官的转移,这与MMRi62在体外抑制细胞迁移和侵袭的能力一致。这些发现表明,MMRi62是一种新型铁死亡诱导剂,能够抑制胰腺导管腺癌(PDAC)细胞的生长和转移。

总的来说,这项研究表明,在临床前模型中,MMRi62能够在携带KRAS和/或p53基因突变的胰腺导管腺癌(PDAC)细胞中诱导铁死亡,从而抑制肿瘤生长并防止其转移。目前,还没有铁死亡诱导剂获批上市,但这项发现表明,MMRi62可以诱导胰腺导管腺癌(PDAC)细胞的铁死亡,有望作为一种铁死亡诱导剂来治疗顽固性癌症。

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